Grignard-reagens

Vanligvis skrives Grignard-reagenser som R-Mg-X, men faktisk er magnesium(II)-senteret tetraedrisk når det er oppløst i Lewis-basiske løsningsmidler, som vist her for bis-adduktet av metylmagnesiumklorid og THF.

Et Grignard-reagens eller en Grignard-forbindelse er en kjemisk forbindelse med den generelle formelen R−Mg−X, hvor X er et halogen og R er en organisk gruppe, normalt en alkyl eller aryl. To typiske eksempler er metylmagnesiumklorid Cl−Mg−CH₃ og fenylmagnesiumbromid (C₆H₅)−Mg−Br. De er en underklasse av organomagnesiumforbindelsene.

Grignard-forbindelser er populære reagenser i organisk syntese for å skape nye karbon-karbonbindinger. For eksempel, når de reagerer med en annen halogenert forbindelse R'-X' i nærvær av en egnet katalysator, gir de typisk R-R' og magnesiumhalogenidet MgXX' som et biprodukt; og sistnevnte er uløselig i løsningsmidlene som normalt brukes. I dette aspektet ligner de organolitiumreagenser.

Rene Grignard-reagenser er ekstremt reaktive faste stoffer. De håndteres normalt som løsninger i løsningsmidler som dietyleter eller tetrahydrofuran; som er relativt stabile så lenge vann er utelukket. I et slikt medium er et Grignard-reagens alltid tilstede som et kompleks med magnesiumatomet forbundet med de to eteroksygenene ved koordinasjonsbindinger.

Oppdagelsen av Grignard-reaksjonen i 1900 ble belønnet med Nobelprisen i 1912. For flere detaljer om historien, se Victor Grignard.

Syntese

Fra Mg metal

Tradisjonelt fremstilles Grignard-reagenser ved å behandle et organisk halogenid (normalt organobromin) med magnesiummetall. Etere er nødvendig for å stabilisere organomagnesiumforbindelsen. Vann og luft, som raskt ødelegger reagenset ved protonolyse eller oksidasjon, er utelukket ved bruk av luftfrie teknikker. Selv om reagensene fortsatt må være tørre, kan ultralyd tillate Grignard-reagenser å dannes i våte løsemidler ved å aktivere magnesiumet slik at det forbruker vannet.

Det er vanlig for reaksjoner som involverer faste stoffer og løsning, er dannelsen av Grignard-reagenser ofte gjenstand for en induksjonsperiode. I løpet av dette stadiet fjernes det passiverende oksidet på magnesiumet. Etter denne induksjonsperioden kan reaksjonene være svært eksoterme. Denne eksotermiteten må vurderes når en reaksjon skaleres opp fra laboratorium til produksjonsanlegg. De fleste organohalider vil fungere, men karbon-fluorbindinger er generelt ikke reaktive, bortsett fra med spesielt aktivert magnesium (gjennom Rieke-metaller).

Magnesium

Vanligvis involverer reaksjonen for å danne Grignard-reagenser bruk av magnesiumbånd. Alt magnesium er belagt med et passiverende lag av magnesiumoksid, som hemmer reaksjoner med det organiske halogenidet. Mange metoder er utviklet for å svekke dette passiverende laget, og dermed eksponere svært reaktivt magnesium for det organiske halogenidet. Mekaniske metoder inkluderer knusing av Mg-bitene in situ, rask omrøring og sonikering. Jod, metyljodid og 1,2-dibrometan er vanlige aktiveringsmidler. Anvendelsen av 1,2-dibrometan er fordelaktig da dens virkning kan overvåkes ved observasjon av etylenbobler. Videre er biproduktene ufarlige:

Mg + BrC₂H₄Br → C₂H₄ + MgBr₂

Mengden Mg som forbrukes av disse aktiveringsmidlene er vanligvis ubetydelig. En liten mengde kvikksølvklorid vil amalgamere overflaten av metallet, og øke dets reaktivitet. Tilsetning av forhåndsformet Grignard-reagens brukes ofte som initiator.

Spesielt aktivert magnesium, som Rieke magnesium, omgår dette problemet. Oksidlaget kan også brytes opp ved hjelp av ultralyd, ved å bruke en rørestav for å skrape av det oksiderte laget, eller ved å tilsette noen dråper jod eller 1,2-dijodetan. Et annet alternativ er å bruke sublimert magnesium eller magnesiumantracen.

Mekanisme

Når det gjelder mekanisme, fortsetter reaksjonen gjennom enkeltelektronoverføring:

R−X + Mg → R−X^•− + Mg^•+

R−X^•− → R^• + X⁻

R^• + Mg^•+ → RMg⁺

RMg⁺ + X⁻ → RMgX

Mg-overføringsreaksjon (halogen-Mg-utveksling)

En alternativ fremstilling av Grignard-reagenser innebærer overføring av Mg fra et forhåndsformet Grignard-reagens til et organisk halogenid. Andre organomagnesiumreagenser brukes også. Denne metoden gir fordelen at Mg-overføringen tåler mange funksjonelle grupper. En illustrativ reaksjon involverer isopropylmagnesiumklorid og arylbromid eller jodider:

i-PrMgCl + ArCl → i-PrCl + ArMgCl

Fra alkylsinkforbindelser (reduktiv transmetallering)

En ytterligere metode for å syntetisere Grignard-reagenser involverer reaksjon av Mg med en organosink forbindelse. Denne metoden har blitt brukt til å lage adamantan-baserte Grignard-reagenser, som på grunn av C-C-koblingssidereaksjoner er vanskelige å lage ved den konvensjonelle metoden fra alkylhalogenidet og Mg. Den reduktive transmetalleringen oppnår:

AdZnBr + Mg → AdMgBr + Zn

Tester Grignard-reagenser

Fordi Grignard-reagenser er så følsomme for fuktighet og oksygen, er det utviklet mange metoder for å teste kvaliteten på et parti. Typiske tester involverer titreringer med veibare, vannfrie protiske reagenser, f.eks. mentol i nærvær av en fargeindikator. Interaksjonen mellom Grignard-reagenset og fenantrolin eller 2,2'-bikinolin forårsaker en fargeendring.

Reaksjoner med Grignard-reagenser

Med karbonylforbindelser

Grignard-reagenser reagerer med en rekke karbonylderivater.

Reactions of Grignard reagents with carbonyls

Den vanligste bruken av Grignard-reagenser er alkylering av aldehyder og ketoner, dvs. Grignardreaksjon:

Reaction of CH₃C(=O)CH(OCH₃)₂ with H₂C=CHMgBr

Merk at acetalfunksjonen (en beskyttet karbonyl) ikke reagerer.

Slike reaksjoner involverer vanligvis en vandig sur opparbeiding, selv om dette trinnet sjelden vises i reaksjonsskjemaer. I tilfeller der Grignard-reagensen tilsettes til et aldehyd eller en prochiral keton, kan Felkin-Anh-modellen eller Cram's regel vanligvis forutsi hvilken stereoisomer som vil dannes. Med lett deprotonerte 1,3-diketoner og beslektede sure substrater fungerer Grignard-reagenset RMgX bare som en base, og gir enolatanionet og frigjør alkanen RH.

Grignard-reagenser er nukleofile i nukleofile alifatiske substitusjoner, for eksempel med alkylhalogenider i et nøkkeltrinn i industriell Naproxen-produksjon:

Naproxen synthesis

Reactions of Grignard reagents with various electrophiles

Reaksjoner som base

Grignard-reagenser tjener som en base for protiske substrater (dette skjemaet viser ikke opparbeidingsforhold, som vanligvis inkluderer vann). Grignard-reagenser er basiske og reagerer med alkoholer, fenoler osv. for å gi alkoksyder (ROMgBr). Fenoksidderivatet er mottakelig for formylering med paraformaldehyd for å gi salisylaldehyd.

Alkylering av metaller og metalloider

I likhet med organolitiumforbindelser er Grignard-reagenser nyttige for å danne karbon-heteroatombindinger.

$\begin{array}{c}\mathrm{R}{\phantom{A}}_4\mathrm{B}{\phantom{A}}^{-}\\ \mathrm{E}\mathrm{t}{\phantom{A}}_2\mathrm{O}\cdot \mathrm{B}\mathrm{F}{\phantom{A}}_3\mathrm{o}\mathrm{r}\mathrm{N}\mathrm{a}\mathrm{B}\mathrm{F}{\phantom{A}}_4\uparrow \mathrm{E}\mathrm{t}{\phantom{A}}_2\mathrm{O}\cdot \mathrm{B}\mathrm{F}{\phantom{A}}_3\mathrm{o}\mathrm{r}\mathrm{N}\mathrm{a}\mathrm{B}\mathrm{F}{\phantom{A}}_4\\ \mathrm{P}\mathrm{h}{\phantom{A}}_2\mathrm{P}\mathrm{R}\stackrel{\mathrm{P}\mathrm{h}{\phantom{A}}_2\mathrm{P}\mathrm{C}\mathrm{l}}{\leftarrow }\mathrm{R}\mathrm{M}\mathrm{g}\mathrm{X}\stackrel{\mathrm{B}\mathrm{u}{\phantom{A}}_3\mathrm{S}\mathrm{n}\mathrm{C}\mathrm{l}}{\to }\mathrm{B}\mathrm{u}{\phantom{A}}_3\mathrm{S}\mathrm{n}\mathrm{R}\\ \mathrm{B}(\mathrm{O}\mathrm{M}\mathrm{e}){\phantom{A}}_3\downarrow \mathrm{B}(\mathrm{O}\mathrm{M}\mathrm{e}){\phantom{A}}_3\\ \mathrm{R}\mathrm{B}(\mathrm{O}\mathrm{M}\mathrm{e}){\phantom{A}}_2\end{array}$

Grignard-reagenser reagerer med mange metallbaserte elektrofiler. For eksempel gjennomgår de transmetallering med kadmiumklorid(CdCl₂) for å gi dialkylkadmium:

2 RMgX + CdCl₂ → R₂Cd + 2 Mg(X)Cl

Schlenk likevekt

De fleste Grignard-reaksjoner utføres i eteriske løsningsmidler, spesielt dietyleter og THF. Med det chelaterende dieter-dioksanet gjennomgår noen Grignard-reagenser en omfordelingsreaksjon for å gi diorganomagnesiumforbindelser (R = organisk gruppe, X = halogenid):

2 RMgX + dioksan Mal:Eqm R₂Mg + MgX₂(dioksan)

Denne reaksjonen er kjent som Schlenk-likevekten.

Forløpere til magnesiater

Grignard-reagenser reagerer med organolitiumforbindelser for å gi atkomplekser (Bu = butyl):

BuMgBr + 3Mal:NbspBuLi → LiMgBu₃ + BuBr

Kobling med organiske halogenider

Grignard-reagenser reagerer vanligvis ikke med organiske halogenider, i motsetning til deres høye reaktivitet med andre hovedgruppehalogenider. I nærvær av metallkatalysatorer deltar imidlertid Grignard-reagenser i C-C-koblingsreaksjoner. For eksempel reagerer nonylmagnesiumbromid med metyl-p-klorbenzoat for å gi p-nonylbenzosyre, i nærvær av Tris(acetylacetonato)jern(III) (Fe(acac)₃), etter opparbeiding med NaOH for å hydrolysere esteren, vist som følger. Uten Fe(acac)₃, Grignard-reagenset ville angripe estergruppen over arylhalogenidet.

4-nonylbenzoicacid synthesis using a grignard reagent

For kobling av arylhalogenider med aryl Grignard-reagenser er nikkelklorid i tetrahydrofuran (THF) også en god katalysator. I tillegg er en effektiv katalysator for koblinger av alkylhalogenider dilitiumtetraklorkuprat (Li₂CuCl₄), fremstilt ved å blande litiumklorid (LiCl) og kobber(II)klorid (CuCl₂) i THF. Kumada-Corriu-koblingen gir tilgang til [substituerte] styrener.

Oksidasjon

Behandling av et Grignard-reagens med oksygen gir magnesiumorganoperoksidet. Hydrolyse av dette materialet gir hydroperoksider eller alkohol. Disse reaksjonene involverer radikale mellomprodukter.

$\begin{array}{ccccc}\text{R-MgX}+\mathrm{O}{\phantom{A}}_2⟶\text{R.}+\mathrm{O}{\phantom{A}}_2{\phantom{A}}^{\bullet -}+\mathrm{M}\mathrm{g}\mathrm{X}{\phantom{A}}^{+}⟶& \mathrm{R}-\mathrm{O}-\mathrm{O}-\mathrm{M}\mathrm{g}\mathrm{X}& +\mathrm{H}{\phantom{A}}_3\mathrm{O}{\phantom{A}}^{+}& ⟶\text{R-O-O-H}& +\text{HO-MgX}+\mathrm{H}{\phantom{A}}^{+}\\ & \downarrow \mathrm{R}-\mathrm{M}\mathrm{g}\mathrm{X}\\ & \mathrm{R}-\mathrm{O}-\mathrm{M}\mathrm{g}\mathrm{X}& +\mathrm{H}{\phantom{A}}_3\mathrm{O}{\phantom{A}}^{+}& ⟶\text{R-O-H}& +\text{HO-MgX}+\mathrm{H}{\phantom{A}}^{+}\end{array}$

Den enkle oksidasjonen av Grignard-reagenser for å gi alkoholer er av liten praktisk betydning da utbyttene generelt er dårlige. I motsetning til dette er to-trinns sekvens via en boran (vide supra) som deretter oksideres til alkoholen med hydrogenperoksid av syntetisk nytte.

Den syntetiske nytten av Grignard-oksidasjoner kan økes ved en reaksjon av Grignard-reagenser med oksygen i nærvær av en alken til en etylenekstraktet alkohol. Denne modifikasjonen krever Grignards i aryl eller vinyl. Tilsetning av bare Grignard og alken resulterer ikke i en reaksjon som viser at tilstedeværelsen av oksygen er avgjørende. Den eneste ulempen er kravet om minst to ekvivalenter av Grignard, selv om dette delvis kan omgås ved bruk av et dobbelt Grignard-system med en billig reduserende Grignard som n-butylmagnesiumbromid.

Grignard oxygen oxidation example

Eliminasjon

I Boord-olefinsyntesen resulterer tilsetning av magnesium til visse β-halogenetere i en eliminasjonsreaksjon til alkenet. Denne reaksjonen kan begrense nytten av Grignard-reaksjoner.

Boord olefin synthesis, X = Br, I, M = Mg, Zn

Industriell bruk

Et eksempel på Grignard-reaksjonen er et nøkkeltrinn i (ikke-stereoselektiv) industriell produksjon av Tamoxifen (brukes for tiden til behandling av østrogenreseptorpositiv brystkreft hos kvinner):

Tamoxifen production

Gallery

• 
  Magnesiumspon legges i en kolbe.
• 
  Tetrahydrofuran og et lite stykke jod tilsettes.
• 
  En løsning av alkylbromid tilsettes under oppvarming.
• 
  Etter at tilsetningen er fullført, varmes blandingen opp en stund.
• 
  Dannelsen av Grignard-reagenset er fullført. En liten mengde magnesium er fortsatt igjen i kolben.
• 
  Grignard-reagenset fremstilt på denne måten avkjøles til 0°C før tilsetning av karbonylforbindelsen. Løsningen blir uklar når Grignard-reagensen faller ut.
• 
  En løsning av karbonylforbindelse tilsettes til Grignard-reagenset.
• 
  Løsningen varmes opp til romtemperatur. På dette tidspunktet er reaksjonen fullført.